В 16 лет она выиграла конкурс красоты. Благодаря этому ее приметили на студии Warner Bros. Два года спустя Дебби Рейнолдс играла на вторых ролях в голливудских мюзиклах.
«Поющие под дождем», вышедшие в 1952-м, были пятым и главным фильмом в ее карьере. История суперзвезды Дона Локвуда (Джин Келли), проходящего испытание технической революцией (немое кино отступает перед звуковым), считается одним из лучших американских мюзиклов. Лента Стенли Донена возглавила список величайших фильмов в этом жанре по версии Американского киноинститута.
Рейнолдc в картине воплотила образ танцовщицы Кэти Селдон, вынужденной дублировать голос визгливой партнерши Локвуда, Лины Ламонт. По иронии судьбы два песенных эпизода самой Рейнолдс в фильме дублировались певицей Бетти Нойс.
После «Поющих под дождем» Рейнолдс на протяжении всего десятилетия пользовалась большим успехом. Вновь играла у Стенли Донена («Оставь девушку в покое»), снималась у Ричарда Брукса («Свадебный завтрак»), Ричарда Торпа («Афина»), Блейка Эдвардса («Приятные ощущения») и Фрэнка Тэшлина («Скажи лишь одно слово для меня»). В 1956-м у нее родилась дочь Кэрри — будущая принцесса Лея из «Звездных войн».
В начале 1960-х она участвует в крупномасштабном вестерне «Как был завоеван Запад». За «Непотопляемую Молли Браун», вышедшую в 1965-м, Рейнолдс получает свою единственную номинацию на «Оскар» за лучшую женскую роль. В 1969-м у нее появляется собственное телешоу, просуществовавшее один сезон и получившее «Золотой глобус».
Со второй половины 1970-х Рейнолдс снимается все реже, предпочитая гастролировать с постановками мюзиклов. В 1997-м она номинируется на «Золотой глобус» за роль в телефильме «Мать». В начале 2000-х актриса регулярно играет в сериале «Уилл и Грейс».
В 2015-м Дебби Рейнолдс получает премию Гильдии актеров за заслуги перед кинематографом. В 2016-м она вместе с Джеки Чаном получает почетный «Оскар». 27 декабря умирает ее дочь Кэрри Фишер. На следующий день во время подготовки похорон с Дебби Рейнолдс случился инсульт, вследствие которого она скончалась. «Она хотела быть с Кэрри», — прокомментировал утрату сын покойной Тодд Фишер.